众里寻他千百度，那\＂症\＂却在灯火阑珊处随着疾病临床表型和病理机制之间关系

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随着疾病临床表型和病理机制之间关系逐渐清晰，与生理变化的关系逐渐被阐释，神经退行性疾病应定义为一类最终导致机体生理系统衰退的退行性疾病。

澳大利亚神经科学家日前在NATURE REVIEWS NEUROLOGY 上发表了一篇探讨神经退行性疾病中生理系统变化机制及临床应用的综述。传统上，神经退行性疾病被分类为认知型综合征或运动型综合征，然而，随着疾病临床表型和病理机制之间关系逐渐理清，与生理变化(进食、代谢、自主神经功能、睡眠、运动)的关系逐渐被阐释，神经退行性疾病不应再简单分为认知障碍或运动障碍，而应定义为一类最终导致机体生理系统衰退的退行性疾病。该综述中，科学家们一面寻找生理过程参与神经退行性疾病的证据并通过动物模型进行验证，一面在生理过程中寻找可信的生物标志物来帮助其诊断与治疗，通过生理系统这个新的视角重新阐释了神经退行性疾病。正所谓众里寻他千百度，蓦然回首，那"症"却在灯火阑珊处。

Key points

? 神经退行性疾病不仅影响认知功能，还涉及关键生理变化

? 多种神经退行性疾病已证实在病程中涉及饮食、新陈代谢、运动功能，睡眠和运动功能改变

? 参与调控生理变化的关键神经结构有神经内分泌和下丘脑通路，奖赏通路，运动系统和自主神经系统

? 生理的变化可能出现在临床症状之前并随疾病进展而恶化，这为寻找相关生物标记物以追踪疾病进展提供了依据

? 需进一步研究来证实生理变化是在神经变性过程被动产生的，还是主动参与调控神经退行性病变过程，从而为新的治疗靶点提供依据

神经退行性疾病中

出现的异常生理变化

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神经退行性疾病中出现的异常生理变化

越来越多的研究证据表明，包括阿尔茨海默病(AD;记忆衰退性的痴呆)、额颞叶痴呆(FTD;行为和/或语言性痴呆)、肌萎缩侧索硬化(ALS;运动系统退化)及帕金森叠加综合征在内的一些神经退行性疾病与人体生理系统变化相关，显示出多样性的临床表型。这些生理变化可涉及饮食、代谢、自主神经系统功能(疼痛和体温调节)、睡眠和运动系统功能等。

神经退行性疾病生理变化

的共同病理生理学基础

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下丘脑的连接包括皮层区域(岛叶和前扣带皮层)皮质下和脑干区域。曾有报道神经退行性疾病中发现了下丘脑萎缩和岛叶参与的证据，表明该网络中的变化介导了神经退行性病变中的不同生理性表型。

神经退行性疾病的不同表型被认为是大规模神经网络共同参与的结果。可以合理假设，疾病神经网络的差异及共性会导致生理系统临床表型之间的变异。有证据表明，岛叶和下丘脑是与饮食行为，代谢，自主功能和睡眠相关的生理性神经(调控)网络中心。

下丘脑在生理过程调控中的中心地位缘于其与许多大脑区域的连接，这使其成为稳态调节系统的关键协调中心，协调来自皮层区域(岛叶和前扣带皮层)、皮质下和脑干区域的神经信号。既往研究在行为异常的额颞叶痴呆(behavioural variant frontotemporal dementia, bvFTD)和肌萎缩性侧索硬化症患者中观察到下丘脑体积的变化，也有研究报道饮食和代谢的生理变化与下丘脑和奖赏通路相关。

岛叶参与自主神经功能的调控(包括痛觉、体温、心率和饮食)意味着岛叶可能是生理变化的关键调控中心。岛叶参与FTD早期病变过程且在AD中会发生萎缩，提示了岛叶在多种神经退行性疾病中参与了生理变化过程。

脑的凸显网络(salience network) - 包括背侧前扣带皮层，前额叶皮层及其与皮层和皮质下区域(包括上颞极，背外侧前额叶皮质，杏仁核，丘脑，下丘脑，黑质和腹侧被盖区)的广泛连接 - 也是影响奖赏通路和自主神经功能的关键结构。凸显网络的广泛参与在FTD中得到证明(在bvFTD中尤其突出)，这与结构影像学研究的结果相一致-- FTD中凸显网络的关键区域发生萎缩，并且与疾病严重程度相关。神经网络、下丘脑、岛叶和凸显网络在神经退行性疾病的生理变化中多样性的作用尚待进一步研究。

神经退行性疾病中的生理变化

是可见的"冰山一角"

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生理表型可能反映了潜在的病理学和神经网络的变化，生理性的变化可因神经变性引发，也可以反馈和调控神经退行性过程。

来自动物试验和人群研究的新证据表明，生理变化在神经退行性疾病的早期就发生了，并且这些变化随着疾病进展而变得更加明显。这些变化的时机引出一个问题，生理变化是由特定脑区的神经变性引起的还是其促进或加速了神经变性过程?目前仍需要纵向研究通过无症状患者队列的生理变化发展规律来确定因果关系及与病程的时序关系。作者认为，生理变化、神经网络和潜在的病理学和分子变化之间可能存在相互作用，在疾病的进程中会互相影响。

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生理标志物可在临床症状前和疾病早期发现，有着提供准确、可追踪的疾病生物标志物的潜力。(待研究确定的生理系统变化曲线由虚线表示)

神经退行性综合征的主要研究焦点之一是建立准确的生物标志物。生理变化具有成为生物标志物的潜力。进一步的研究需要确定生理过程变化与潜在的病理学相关性，并清楚阐明各种神经退行性疾病的临床、影像学和病理学的共性和差异。在此基础上，生理性变化可能成为提供准确诊断工具的生物标志物，用于跟踪疾病进程及临床疗效，并被用于临床试验设计。新证据表明生理表型可以很早的在症状前期患者中出现，这提示了在认知改变发生之前检测到客观改变的可能性。

总结

本篇综述中，作者归纳了神经退行性疾病中的关键生理变化及与之相关的生理结构和神经网络，并总结了这些结构与网络参与神经退行性疾病的证据，从而对神经退行性疾病与生理变化的相互作用提出了新见解。鉴于生理变化可能在神经变性过程早期出现，这些生理变化有潜力作为生物标志物，帮助神经退行性疾病的早期准确诊断和病程追踪，并为疾病治疗提供方向。