fd美欧日新冠肺炎治疗性药物审批进展太子参|罗汉果|大雪|养生|补肾

自新冠肺炎疫情暴发以来，全球确诊病例突破2.6亿，死亡病例超过500万，疫情给全球人口生命健康和社会安定与发展带来极大影响。在此形势下，多国政府和企业积极开展针对新冠肺炎检测试剂、疫苗、治疗性药物的研发，分别从诊、防、治三个方面提高对新冠肺炎的应对能力。
【 fd美欧日新冠肺炎治疗性药物审批进展】与新冠疫苗研发形势相似，新冠治疗性药物研发赛道同样竞争激烈，临床试验在各国为突发公共卫生事件设立的“优先通道”下得到加速，注册审批在III期临床试验的基础上迅速推进。
在疫情暴发初期，由于没有针对新冠肺炎的治疗性药物，全球多国持续在临床实践中收集已上市的多个药品在新冠治疗中的安全性与有效性情况，包括羟基氯喹、洛匹那韦/利托那韦、干扰素、糖皮质激素等，在诊疗指南中给出推荐使用或不推荐使用的判断和范围。随着临床证据的积累和治疗性药品审评审批工作的推进，指南中药品品种和适用范围也在逐渐修正完善。
美国
与新冠疫苗相似，美国新冠治疗性药品的审批同时采取了正式上市和紧急使用授权（EUA）两种渠道，前一种与常规审批药品一样，可正常进行流通且长期有效，后一种渠道获批药品仅限于在突发公共卫生事件期间使用，在流通上也受到严格管制。截至目前，美国FDA已批准6个明确适应症为新冠肺炎的治疗性药物。
其中，正式批准上市的药品1个，即抗病毒药瑞德西韦（Veklury-Remdesivir），批准时间是2020年10月22日，用于成人和12岁以上且体重≥40kg儿童住院患者的治疗。该药品用于12岁以下体重在3.5-40kg住院儿童患者和12岁以上且体重在40kg以下住院儿童的治疗，是以紧急使用授权方式批准的。FDA公布该药品的副作用包括外渗、皮疹、免疫系统紊乱和转氨酶升高等。瑞德西韦是由吉利德开发的抗病毒药，开发初期的临床适应症是埃博拉病毒感染，但由于临床试验结果不佳，该药品未继续针对埃博拉病毒感染进行临床试验和产品注册。由于在新冠肺炎方面的潜在疗效，该药品在2020年3月获得FDA快速通道认定，4月进入滚动审评程序，5月获得紧急使用授权，10月凭借在临床试验中的住院及重症患者上显示出较好的有效性，以新冠肺炎作为首个适应症正式获批在美上市。与瑞德西韦批准文件同时发出的还有一张重大威胁医疗对策药品“优先审评券（PRV）”，企业可以凭借此券在FDA进行优先审评。FDA设立“优先审评券”的目的是鼓励企业研发被忽视疾病、罕见病、重大卫生事件等领域药品。优先审评券可以进行出让，可使研发市场获益能力较小药品的企业从受让企业获得近亿美元出让费用，以弥补和缓解研发资金压力。
获得FDA紧急使用授权的新冠治疗性药品5个，包括免疫调节药品2个，针对新冠病毒刺突蛋白受体结合域的单克隆抗体3个，其中2个是2种单抗混合的“鸡尾酒”疗法。
托珠单抗（Actemra-Tocilizumab）是一种重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体，可抑制新冠病毒引起的炎症反应。2009年美国FDA已批准该药品上市，首个适应症是风湿性关节炎，此次紧急使用授权属于增加已上市药品的适应症。在FDA公布的审评报告中纳入了4项临床试验，在其中1项试验中，该药品在降低死亡率、缩短住院天数方面显示出统计学显著性差异，在另1项试验中，在住院患者的治疗上显示出一定作用。2021年6月24日，FDA批准该药品用于使用糖皮质激素进行治疗且需要补充氧气的住院成人或2岁以上儿童患者。巴瑞替尼（Olumiant- Baricitinib）是获FDA紧急使用授权的另一个针对新冠肺炎的免疫调节药物，为口服片剂，适用范围是需要补充氧气的住院治疗成人或2岁以上儿童患者。该药是一种酪氨酸激酶抑制剂，由礼来开发，FDA在2018年批准其在美国上市，适应症是风湿性关节炎。此次针对新冠肺炎疫情，FDA在2020年11月19日紧急授权该药品与瑞德西韦联用以治疗新冠肺炎。2021年7月28日，FDA变更了紧急使用授权说明，不再要求该药品与瑞德西韦联用，可单独用于新冠肺炎的免疫调节治疗。
REGEN-COV（Ronapreve）是再生元和罗氏开发的“鸡尾酒”疗法，通过以卡西瑞单抗（Casirivimab）和伊德单抗（Imdevimab）联用的方式，作用于新冠病毒刺突蛋白不同位点，起到协同中和抗原作用。2020年11月21日，FDA授权该“鸡尾酒”疗法，用于有风险发展为重症或住院患者的中、轻度成人和12岁以上且体重≥40kg的儿童患者的新冠治疗，但也明确指出，该药品不可用于治疗需要补充氧气的新冠患者。此后，FDA又批准该药品用于未完成疫苗免疫或接种疫苗但未能产生足够免疫反应人群的新冠病毒暴露后预防，其依据是一项关键III期临床试验，试验结果显示，在新冠感染者的密切接触者中，血清检测阴性与阳性试验组皮下给药REGEN-COV在降低有症状感染的几率方面与安慰剂组相比均有显著性差异。与REGEN-COV针对的适应症相似，FDA在2021年2月授权使用了另一个来自礼来、以巴尼韦单抗（Bamlanivimab）和埃特司韦单抗（Etesevimab）两种单抗进行联用的“鸡尾酒”疗法，但这项“鸡尾酒”疗法的适用范围进一步扩展为所有年龄段儿童。2021年5月，FDA授权了另一个单抗索托维单抗（Xevudy-Sotrovimab）的紧急使用，该药品来自葛兰素史克。这3个药品涉及的5种单克隆抗体此前均未在美国获批上市。
欧洲
在重大突发公共卫生事件时期，欧洲药品管理局（EMA）启动了滚动审批程序，对企业提交的针对新冠肺炎的药品和疫苗加速审评。截至目前，EMA已批准3个药品用于新冠肺炎治疗，按照时间先后顺序分别是瑞德西韦、REGEN-COV和瑞丹维单抗（Regkirona- Regdanvimab），还有4个虽未批准，但对其成员国给出了推荐使用的建议，分别是巴尼韦单抗/埃特司韦单抗联用、Dexamethasone、莫努匹韦（Lagevrio- Molnupiravir）和索托维单抗，有6个新冠治疗性药品处于滚动审批或上市审批阶段。
瑞丹维单抗也是一种以新冠病毒刺突蛋白为靶点的单克隆抗体药物，由韩国Celltrion开发，此前未在欧盟上市。2021年11月12日，欧盟委员会在EMA的建议下批准了该药品的上市，用于有发展为重症风险的不需要补充氧气的成人患者。EMA批准该药品的依据是其在临床试验中有效降低了新冠患者需要住院、需要补充氧气以及出现死亡的风险。
英国作为欧盟之外的重要欧洲国家，其药品和健康产品管理局（MHRA）已批准3个新冠肺炎治疗性药物，分别是REGEN-COV、莫努匹韦和索托维单抗。莫努匹韦是由Ridgeback和默沙东开发的一种口服抗病毒新药，2021年11月4日，MHRA批准其在英国上市，理由是该药品可使中、轻症患者住院和死亡风险降低五成。
日本
为应对新冠肺炎疫情，日本启动了两种针对新冠肺炎诊防治药械的审批通道，即优先审批和“特例承認”。优先审批是指日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）对提交的新冠相关药械实行优先审评审批；“特例承認”是指该机构对已在美国、英国、加拿大、德国等日本认为与其具有相似医疗标准国家批准的药品在审评审批程序上进行减免的制度。
截至目前，PMDA通过“特例承認”批准新冠肺炎治疗性药物3个，分别是瑞德西韦、REGEN-COV和索托维单抗；通过优先审批通过药品1个，是巴瑞替尼，适应症范围与美国相似。
目前，在美、欧、日获批使用的新冠肺炎治疗性药物主要分为抗病毒药、作用于新冠病毒的单克隆抗体和免疫调节药物，有既往已上市药品新增适应症，更多的是首次获批的新药。在美、欧、日批准新冠肺炎治疗性药物上市或紧急使用后，会根据药品的适应症和适用范围尽快将其纳入临床指南。从药品方面看，瑞德西韦和REGEN-COV在美欧日均获批使用；巴瑞替尼和索托维单抗已获批在美、日使用，被欧盟建议使用；托珠单抗、巴尼韦单抗与埃特司韦单抗联用和莫努匹韦等药品也在部分国家获批使用。（作者单位：中国医学科学院医学信息研究所）
(责任编辑：刘思慧)